Питър Доши, асоцииран редактор на медицинското издание The BMJ за тъпандемията и резултатите от вея

Автор: Питър Доши, асоцииран редактор на медицинското издание The BMJ

Преди пет седмици, когато повдигнах въпроси относно резултатите от изпитанията на Ковид ваксините на Пфайзър и Модерна, цялата налична информация бяха протоколите от проучването и няколко съобщения за пресата. Днес са налични две публикации в издания и около 400 страници обобщени данни под формата на множество доклади, представени от и до FDA (Агенцията по храните и лекрствата в САЩ) от преди спешното разрешение, издадено от агенцията и за двете иРНК ваксини. Докато някои от допълнителните подробности са успокояващи, други не. Тук очертавам нови опасения относно надеждността и значимостта на докладваните резултати от ефикасността.

„Подозиран Ковид“

Цялото внимание е съсредоточено върху драматичните резултати за ефикасността: Пфайзър съобщава за 170 случая на Ковид, потвърдени с ПСР тест, 8 от тях в групата на ваксинираните и 162 в плацебо групата. Но тези цифри са нищожни в сравнение с категорията болест, наречена „подозиран Ковид“. Това са случаи със симптоми на Ковид, които не са потвърдени от ПСР. Според доклада на FDA за ваксината на Пфайзър има „общо 3410 случая на съмнение за Ковид, но непотвърдени в общата популация на проучването, 1594 са възникнали в групата на ваксините, а 1816 в групата на плацебо“.

С 20 пъти повече подозирани от потвърдени случаи, тази категория заболяване не може да бъде пренебрегната, просто защото липсва положителен резултат от ПСР теста. Всъщност това я прави още по-спешна за разбиране. Груба оценка на ефикасността на ваксината при развиване на симптоми на Ковид, с или без положителен резултат от ПСР тест, би дала относително намаляване на риска с 19% (вж. Бележка под линия) – далеч под 50% праг на ефикасност за разрешение, определен от регулаторите. Дори след отстраняване на случаите, възникнали в рамките на 7 дни от ваксинацията (409 ваксинирани с ваксината на Пфайзър срещу 287 в плацебо групата), което трябва да включва по-голямата част от симптомите, дължащи се на краткосрочната реактогенност на ваксината, ефикасността на ваксината остава ниска: 29% (вж. Бележка под линия).

Ако много или повечето от тези заподозрени случаи са били при хора, които са имали фалшиво отрицателен резултат от ПСР тест, това би намалило драстично ефикасността на ваксината. Но като се има предвид, че грипоподобните заболявания винаги са имали безброй причинители – риновируси, грипни вируси, други коронавируси, аденовируси, респираторен синцитиален вирус и т.н. – някои или много от предполагаемите случаи на Ковид може да се дължат на различен причинител.

Но защо етиологията трябва да има значение? Ако тези, които са развили „заподозрян Ковид“ са имали по същество същото клинично протичане като потвърдения Ковид, тогава „заподозрян плюс потвърден Ковид“ може да бъде по-клинично значима крайна точка от просто потвърдения Ковид.

Ако обаче потвърденият Ковид е средно по-тежък от предполагаемия Ковид, трябва да имаме и предвид, че в крайна сметка не е важна средната клинична тежест, а честотата на тежкото заболяване, която засяга приемите в болница. С 20 пъти повече съмнения за Ковид от потвърдените Ковид случаи, както и изпитания, които не са предназначени да дадат оценка на това дали ваксините могат да прекъснат вирусното предаване, анализ на тежките заболявания, независимо от етиологичния агент – а именно, честотата на хоспитализациите, случаите в интензивно отделение и смъртните случаи сред участниците в проучването – изглежда оправдано и е единственият начин да се оцени реалната способност на ваксините да прекъснат пандемията.

Има ясна нужда от данни, които да отговорят на тези въпроси, но докладът на Пфайзър от 92 страници не споменава тези 3410 случая „заподозрян Ковид“. Нито публикуване на доклада в New England Journal of Medicine. Нито един от докладите за ваксината на Модерна. Единственият източник, който изглежда съобщава за тази категория, е прегледът на Пфайзър ваксината, направен от FDA.

371 лица, изключени от анализа на ефикасността на ваксината на Пфайзър

Друга причина, поради която се нуждаем от повече данни, е да анализираме необясними подробности, намерени в таблица от прегледа на FDA на ваксината на Пфайзър: 371 лица, изключени от анализа на ефикасността поради „важни отклонения от протокола на или преди 7 дни след втората доза“ .Това, което е обезпокоително, е дисбалансът между рандомизираните групи в броя на тези изключени индивиди: 311 от групата на ваксините срещу 60 в плацебо групата. (За разлика от това, в проучването на Модерна имаше само 36 участници, изключени от анализа на ефикасността за „основно отклонение от протокола“ – 12 в групата на ваксинираните срещу 24 в плацебо групата.)

Какви са били тези отклонения от протокола в проучването на Пфайзър и защо в групата на ваксинираните са били изключени пет пъти повече участници? В доклада на FDA не се съобщава и тези изключения е трудно дори да бъдат забелязани в доклада на Пфайзър и в медицинската публикация .

Лекарства за треска и болка, разкриването в коя група принадлежат участници, комисии за първични събития

Миналия месец изразих загриженост относно потенциалнo объркващата роля на лекарствата за болка и треска за лечение на симптоми. Изразих мнение, че такива лекарства могат да маскират симптоми, което води до недостатъчно откриване на Ковид случаи, вероятно в по-голям брой хора, които са получили ваксината с цел предотвратяване или лечение на нежелани събития. Изглежда обаче, че потенциалът им да объркат резултатите е бил доста ограничен: въпреки че резултатите показват, че тези лекарства са приемани около 3–4 пъти по-често в групата на ваксинираните спрямо групата на получилите плацебо (поне за ваксината на Пфайзър – Модерна не съобщава толкова ясно), употребата вероятно е била концентрирана през първата седмица след получаване на ваксината с цел облекчаване на локални и системни нежелани събития след инжектирането. Но кумулативните криви на честота предполагат доста постоянна честота на потвърдени Ковид случаи с течение на времето, като датите на поява на симптомите са далеч след седмицата на получаване на ваксината.

Освен това, по-високият процент на употреба на лекарства в рамото на ваксинираните дава допълнителна причина за притеснение за неофициално заобикаляне на правилото за „сляпо“ проучване . Като се има предвид реактогенността на ваксините, е трудно да си представим, че участниците и учените не биха могли да направят предположения в коя група принадлежат получилите такива лекарства. Примарната крайна точка в изпитанията е относително субективна, което прави заобикалянето на изискването за сляпо проучване важен проблем. Въпреки това изглежда, че нито FDA, нито компаниите са изследвали официално надеждността на процедурата по извършване на сляпо проучване и нейните ефекти върху отчетените резултати.

Не знаем достатъчно и за процесите на комисиите за основни събития, които са преброявали Ковид случаите. Имали ли са достъп до данни за антитела и информация за симптомите на пациентите през първата седмица след ваксинацията? Какви критерии са използвали и защо с основно събитие, състоящо се от докладван от пациента резултат (симптоми на Ковид) и резултат от ПСР тест, такава комисия изобщо е била необходима? Също така е важно да се разбере кой е бил в тези комисии. Докато Модерна е посочила своята четиричленна комисия – всичките лекари, свързани с университети, протоколът на Пфайзър казва, че трима служители на Пфайзър са извършили работата. Да, служители на Пфайзър.

Ефективност на ваксината при хора, които вече са имали Ковид?

Лица с известна анамнеза за SARS-CoV-2 инфекция или предишна Ковид диагноза са били изключени от изпитанията на Модерна и Пфайзър. Но все пак 1125 (3.0%) и 675 (2.2%) от участниците, съответно в изпитванията на Пфайзър и Модерна, са били отчетени като положителни за SARS-CoV-2 в началото на проучването.

Безопасността и ефикасността на ваксините при тези получатели не са получили особено внимание. Тъй като все по-голяма част от населението на много страни е възможно вече да е прекарало Ковид, тези данни са важни. Още повече, че американският CDC (службата по контрол и превенция на заболяванията) препоръчва да се предлага ваксина „независимо от анамнеза за предшестваща симптоматична или асимптоматична SARS-CoV-2 инфекция. “ Това произтича от заключенията на агенцията по отношение на ваксината на Пфайзър, че тя е имала ≥92% ефективност и „няма конкретни опасения за безопасността“ при хора с предишна инфекция с SARS-CoV-2.

По моя сметка Пфайзър очевидно съобщава за 8 случая на потвърден, симптоматичен Ковид при хора, положителни за SARS-CoV-2 на изходно ниво (1 в групата на ваксините, 7 в групата на плацебо, използвайки разликите между таблици 9 и 10) и Модерна, 1 случай (плацебо група; Таблица 12).

Но при само четири до 31 повторни инфекции, документирани в световен мащаб, как при проучвания на десетки хиляди, със средно проследяване от два месеца, може да има девет потвърдени Ковид случая сред тези с инфекция на SARS-CoV-2 в началото на проучването? Това представително ли е за значимата ефикасност на ваксината – мнение, което CDC изглежда подкрепя? Или може да е нещо друго, като превенция на симптомите на Ковид, евентуално чрез ваксината или чрез използване на лекарства, които потискат симптомите, и няма нищо общо с реинфекция?

Нуждаем се от „сурови“ данни

Разглеждането на многото отворени въпроси за тези изпитания изисква достъп до „суровите“ данни от изпитанията. Но към този момент изглежда, че никоя компания не е споделяла данни с трета страна.

Пфайзър заявява, че предоставя данни „при поискване, подлежащо на преглед“. Това далеч не прави публично достъпни данните, но поне оставя вратата отворена. Доколко отворена е неясно, тъй като в протокола от изследването се казва, че Пфайзър ще започне да предоставя данни едва 24 месеца след приключване на проучването.

Изявлението за споделяне на данни на Модерна гласи, че данните „могат да бъдат достъпни при поискване след приключване на изпитанията“. Това означава някъде в средата и края на 2022 г., тъй като последващите действия се планират за 2 години.

Положението е вероятно не по-различно за ваксината на Оксфорд / Астра Зенека, която е обещала данни на ниво пациент „когато изпитването приключи“. А в публикацията в ClinicalTrials.gov за руската ваксина Спутник V се казва, че не се планира споделяне на данни за отделни участници.

Европейската агенция по лекарствата (ЕМА) и Health Canada обаче могат да споделят данни за всички разрешени ваксини много по-рано. EMA вече се ангажира да публикува данните, предоставени от Пфайзър, на своя уебсайт „своевременно“, както и Health Canada.

Конфликт на интереси: Настоявал съм публично за публикуване на протоколите за изпитване на ваксините и съм подписал отворени писма, призоваващи за независимост и прозрачност при вземането на решения, свързани с Ковид ваксините.

Бележка под линия
Изчисленията в тази статия са както следва: 19% = 1 – (8 + 1594) / (162 + 1816); 29% = 1 – (8 + 1594 – 409) / (162 + 1816 – 287). Пренебрегнах знаменателите, тъй като те са сходни между групите.

Източник: The BMJ

Тъпандемия https://www.facebook.com/milva.tsvetkova/videos/411152033998330

Да пребъде Божията мисъл е нейната реализация на този свят!